Trattamento di prima linea della Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) Philadelphia positiva (Ph+)/BCR/ABL+ con un nuovo potente inibitore delle Tirosin-chinasi (TKI), AP24534 (Ponatinib)

MEDICI: Prof. Martinelli Giovanni, Dott.ssa Papayannidis Cristina, Dott.ssa Paolini Stefania, Dott.ssa Maria Chiara Abbenante, Dott.ssa Parisi Sarah, Dott.ssa Sartor Chiara
PATOLOGIA: Leucemia Acuta Linfoblastica, Philadelphia Postivi, BRC-ABL Positivi
FASE: 2
TIPO: Interventistico
STATO RECLUTAMENTO: Non attivo

OBIETTIVI:
La resistenza ai farmaci derivanti dall’emersione di cloni BCR-ABL resistenti all’imatinib è un problema significativo in pazienti ALL Ph positivi perché dopo una buona risposta iniziale ad un inibitore TKI, molti pazienti entrano ricadono entro un anno, ricaduta quasi sempre associata a una mutazione BCR-ABL. I pazienti che ricadono dopo il trattamento con un TKI possono essere salvati per la remissione con un altro TKI, ma la seconda remissione di solito è breve. Un inibitore TKI più potente, e pan-attiva su tutte le varianti di BCR-ABL (inclusi i pazienti con mutazione T315I resistenti a TKI a seconda generazione), può essere più efficace. Ponatinib è un nuovo inibitore sintetico tirosin-chinasico orale (TKI). Ponatinib è stato specificamente sviluppato per inibire BCR-ABL, la proteina di fusione che è il prodotto del cromosoma Philadelphia (Ph) nella leucemia mieloide cronica (CML) e in un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta (Ph +). Inibisce potentemente la proteina BCR-ABL nonché forme mutate della proteina che sorgono in pazienti resistenti a terapie precedenti con TKI; per questo motivo, è definitoinibitore pan-BCR-ABL. Ponatinib ha dimostrato di poter inibire tutte le mutazioni che sono state rilevate finora, in vitro ed in vivo. Queste caratteristiche supportano l’ipotesi di un ruolo di Ponatinib non solo nei pazienti resistenti alla precedente terapia TKI ma anche in pazienti ALL Ph+ non trattati, al fine di evitare la selezione di cloni Ph + mutato.

FARMACI:

Ponatinib

PARAMETRI DI AMMISSIBILITA’:

Età ammessa: dai 18 anni in poi;
Entrambi i sessi sono arruolabili;
Non sono accettati volontari sani.

Inizio Studio: Aprile 2013
Stima fine studio: Marzo 2017

CRITERI:
Criteri di inclusione:
• Per essere classificati come aventi Ph +, i pazienti devono avere > 20% di blasti nel midollo osseo al momento della diagnosi e nessuna precedente storia di LMC.
• I pazienti non precedentemente trattati con Ph + e / o BCR / ABL + ALL:
• di età ≥ 60 anni o
• di età ≥ 18 anni, ma non idonei al programma di terapia intensiva e trapianto allogenico SCT
• Firma del consenso informato scritto secondo ICH / EU / GCP e le leggi locali nazionali.
• contraccezione efficace.

Criteri di esclusione:
• insufficienza cardiaca congestizia non controllata e / o ipertensione non controllata.
• La storia di infarto miocardico entro 3 mesi, o angina pectoris non controllata.
• significative anomalie cardiach, compresa tachicardia presente o passata significativa ventricolare o atriale, sindrome del QT allungato congenita e / o QTc> 450 msec all’ECG di screening (con la formula QTcF).
• WHO performance status ≤ 50% (Karnofsky) o ≥ 3 (ECOG).
• HBV attiva o epatite HCV, o AST / ALT ≥ 2,5 x ULN e bilirubina ≥ 1,5 x ULN.
• livello di creatinina > 2.5mg/dl o filtrazione glomerulare (GFR) <20 ml / min o proteinuria > 3,5 g / die.
• La storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio, o storia di pancreatite cronica, storia di abuso di alcol; infezione attiva o in corso; ipertrigliceridemia non controllata (trigliceridi > 450 mg / dL).
• Riduzione di valore della funzione gastrointestinale (GI), o di una malattia gastrointestinale che possono alterare significativamente l’assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, sindrome da malassorbimento grave, o la resezione estesa dell’intestino tenue).
• I pazienti che sono attualmente in trattamento con uno dei qualsiasi farmaci di cui all’appendice D se l’assunzione dei farmaci non può cessare o passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco sperimentale. I farmaci di cui all’appendice D potrebbero prolungare il QT.
• I pazienti che hanno ricevuto alcun farmaco sperimentale ≤ 4 settimane.
• I pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco sperimentale o che non hanno recuperato dagli effetti collaterali di tale terapia.
• I pazienti che sono incinta o in allattamento e adulti in stato di potenziale fertilità che non impiegano un metodo efficace anticoncezionale (donne in età fertile devono avere un test di gravidanza siero negativo entro 48 ore prima della somministrazione di Ponatinib) in stato di gravidanza o allattamento. Le donne in post menopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate potenzialmente non fertili. Pazienti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare un metodo efficace anticoncezionale in tutto lo studio e per un massimo di tre mesi dopo l’interruzione del farmaco in studio.
• I pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o attualmente richiede un intervento attivo.
• I pazienti disposti o in grado di rispettare il protocollo.